Cinco años después de los acontecimientos de Resident Evil 4, en el 2009, Chris Redfield como miembro de la B.S.A.A., es enviado a un lejano poblado africano, precisamente a Kijuju, siguiendo los pasos de un bioterrorista llamado Ricardo Irving, quien es buscado por la B.S.A.A. por vender armas biológicas a los terroristas. En la misión le asignan como compañera a una joven agente de la división africana de la B.S.A.A. llamada Sheva Alomar, junto a varios agentes regados por todo Kijuju (conocidos como el Grupo Alpha).